Антибиотики

Определение "Антибиотики" в Большой Советской Энциклопедии

Антибиотики (от анти... и греч. bĺоs - жизнь), вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие рост бактерий и других микробов, а также вирусов и клеток. Многие Антибиотики способны убивать микробов. Иногда к Антибиотики относят также антибактериальные вещества, извлекаемые из растительных и животных тканей. Каждый Антибиотики характеризуется специфическим избирательным действием только на определённые виды микробов. В связи с этим различают Антибиотики с широким и узким спектром действия. Первые подавляют разнообразных микробов [например, тетрациклин действует как на окрашивающихся по методу Грама (грамположительных), так и на неокрашивающихся (грамотрицательных) бактерий, а также на риккетсий]; вторые - лишь микробов какой-либо одной группы (например, эритромицин и олеандомицин подавляют лишь грамположительные бактерии). В связи с избирательным характером действия некоторые Антибиотики способны подавлять жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в концентрациях, не повреждающих клеток организма хозяина, и поэтому их применяют для лечения различных инфекционных заболеваний человека, животных и растений. Микроорганизмы, образующие Антибиотики, являются антагонистами окружающих их микробов-конкурентов, принадлежащих к другим видам, и при помощи Антибиотики подавляют их рост. Мысль об использовании явления антагонизма микробов для подавления болезнетворных бактерий принадлежит И. И. Мечникову, который предложил употреблять молочнокислые бактерии, обитающие в простокваше, для подавления вредных гнилостных бактерий, находящихся в кишечнике человека.

До 40-х гг. 20 в. Антибиотики, обладающие лечебным действием, не были выделены в чистом виде из культур микроорганизмов. Первым таким Антибиотики был тиротрицин, полученный американским учёным Р. Дюбо (1939) из культуры почвенной споровой аэробной палочки Bacillus brevis. Сильное лечебное действие тиротрицина было установлено в опытах на мышах, зараженных пневмококками. В 1940 английские учёные Х. Флори и Дж. Чейн, работая с пенициллином, образуемым плесневым грибом Penicillium notatuip, открытым английским бактериологом Антибиотики Флемингом в 1929, впервые выделили пенициллин в чистом виде и обнаружили его замечательные лечебные свойства. В 1942 советские учёные Г. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова получили из культуры почвенных бактерий грамицидин С, а в 1944 американский учёный З. Ваксман получил стрептомицин из культуры актиномицета Streptomyces griseus. Описано около 2000 различных Антибиотики из культур микроорганизмов, но лишь немногие из них (около 40) могут служить лечебными препаратами, остальные по тем или иным причинам не обладают химиотерапевтическим действием. Антибиотики можно классифицировать по их происхождению (из грибов, бактерий, актиномицетов и др.), химической природе или по механизму действия.

Антибиотики из грибов. Важнейшее значение имеют Антибиотики группы пенициллина, образуемые многими расами Penicillium notatum, P. chrysogenum и другими видами плесневых грибов. Пенициллин подавляет рост стафилококков в разведении 1 на 80 млн. и мало токсичен для человека и животных. Он разрушается энзимом пенициллиназой, образуемой некоторыми бактериями. Из молекулы пенициллина было получено её "ядро" (6-аминопенициллановая кислота), к которому затем химически присоединили различные радикалы. Так, были созданы новые «полусинтетические» пенициллины (метициллин, ампициллин и др.), не разрушаемые ценициллиназой и подавляющие некоторые штаммы бактерий, устойчивые к природному пенициллину. Другой Антибиотики - цефалоспорин С - образуется грибом Cephalosporium. Он обладает близким к пенициллину химическим строением, но имеет несколько более широкий спектр действия и подавляет жизнедеятельность не только грамположительных, но и некоторых грамотрицательных бактерий. Из «ядра» молекулы цефалоспорина (7-аминоцефалоспорановая кислота) были получены его полусинтетические производные (например, цефалоридин), которые нашли применение в медицинской практике. Антибиотики гризеофульвин был выделен из культур Penicillium griseofulvum и других плесеней. Он подавляет рост патогенных грибков (см. фунгицидные антибиотики) и широко используется в медицине.

Антибиотики из актиномицетов весьма разнообразны по химической природе, механизму действия и лечебным свойствам. Ещё в 1939 советские микробиологи Н. Антибиотики Красильников и Антибиотики И. Кореняко описали Антибиотики мицетин, образуемый одним из актиномицетов. Первым Антибиотики из актиномицетов, получившим применение в медицине, был стрептомицин, подавляющий наряду с грамположительными бактериями и грамотрицательными палочки туляремии, чумы, дизентерии, брюшного тифа, а также туберкулёзную палочку. Молекула стрептомицина состоит из стрептидина (дигуанидиновое производное мезоинозита), соединённого глюкозидной связью со стрептобиозамином (дисахаридом, содержащим стрентозу и метилглюкозамин). Стрептомицин относится к Антибиотики группы воднорастворимых органических оснований, к которой принадлежат также Антибиотики аминоглюкозиды (неомицин, мономицин, канамицин и гентамицин), обладающие широким спектром действия. Часто используют в медицинской практике Антибиотики группы тетрациклина, например хлортетрациклин (синонимы: ауреомицин, биомицин) и окситетрациклин (синоним: террамицин). Они обладают широким спектром действия и наряду с бактериями подавляют риккетсий (например, возбудителя сыпного тифа). Воздействуя на культуры актиномицетов, продуцентов этих Антибиотики, ионизирующей радиацией или многими химическими агентами, удалось получить мутанты, синтезирующие Антибиотики с измененным строением молекулы (например, деметилхлортетрациклин). Антибиотики хлорамфеникол (синоним: левомицетин), обладающий широким спектром действия, в отличие от большинства других Антибиотики, производят в последние годы путём химического синтеза, а не биосинтеза. Другим таким исключением является противотуберкулёзный Антибиотики циклосерин, который также можно получать промышленным синтезом. Остальные Антибиотики производят биосинтезом. Некоторые из них (например, тетрациклин, пенициллин) могут быть получены в лаборатории химическим синтезом; однако этот путь настолько труден и нерентабелен, что не выдерживает конкуренции с биосинтезом. Значительный интерес представляют Антибиотики макролиды (эритромицин, олеандомицин), подавляющие грамположительные бактерии, а также Антибиотики полиены (нистатин, амфотерицин, леворин), обладающие противогрибковым действием. Известны Антибиотики, образуемые актиномицетами (см. Актиномицины), которые оказывают подавляющее действие на некоторые формы злокачественных новообразований и применяются в химиотерапии рака, например актиномицин (синонимы: хризомаллин, аурантин), оливомицин, брунеомицин, рубомицин С. Интересен также Антибиотики гигромицин В, обладающий противогельминтным действием.

Антибиотики из бактерий в химическом отношении более однородны и в подавляющем большинстве случаев относятся к полипептидам. В медицине используют тиротрицин и грамицидин С из Bacillus brevis, бацитрацин из Bac. subtilis и полимиксин из Bac. polymyxa. Низин, образуемый стрептококками, не применяют в медицине, но употребляют в пищевой промышленности в качестве антисептика, например при изготовлении консервов.

Антибиотические вещества из животных тканей. Наиболее известны среди них: лизоцим, открытый английским учёным Антибиотики Флемингом (1922); это энзим - полипептид сложного строения, который содержится в слезах, слюне, слизи носа, селезёнке, лёгких, яичном белке и др., подавляет рост сапрофитных бактерий, но слабо действует на болезнетворных микробов; интерферон - также полипептид, играющий важную роль в защите организма от вирусных инфекций; образование его в организме можно повысить с помощью специальных веществ, называемых интерфероногенами.

Антибиотики могут быть классифицированы не только по происхождению, но и разделены на ряд групп на основе химического строения их молекул. Такая классификация была предложена советскими учёными М. М. Шемякиным и Антибиотики С. Хохловым: Антибиотики ациклического строения (полиены нистатин и леворин); алициклического строения; Антибиотики ароматического строения; Антибиотики - хиноны; Антибиотики - кислородсодержащие гетероциклические соединения (гризеофульвин); Антибиотики - макролиды (эритромицин, олеандомицин); Антибиотики - азотсодержащие гетероциклические соединения (пенициллин); Антибиотики - полипептиды или белки; Антибиотики - депсипептиды (см. табл.).

Третья возможная классификация основана на различиях в молекулярных механизмах действия Антибиотики Например, пенициллин и цефалоспорин избирательно подавляют образование клеточной стенки у бактерий. Ряд Антибиотики избирательно поражает на разных этапах биосинтез белка в бактериальной клетке; тетрациклины нарушают прикрепление транспортной рибонуклеиновой кислоты (РНК) к рибосомам бактерий; макролид эритромицин, как и линкомицин, выключает передвижение рибосомы по нити информационной РНК; хлорамфеникол повреждает функцию рибосомы на уровне фермента пептидилтранслоказы; стрептомицин и аминоглюкозидные Антибиотики (неомицин, канамицин, мономицин и гентамицин) искажают «считывание» генетического кода на рибосомах бактерий. Другая группа Антибиотики избирательно поражает биосинтез нуклеиновых кислот в клетках также на различных этапах: актиномицин и оливомицин, вступая в связь с матрицей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), выключают синтез информационной РНК; брунеомицин и митомицин реагируют с ДНК по типу алкилирующих соединений, а рубомицин - путём интеркаляции. Наконец, некоторые Антибиотики избирательно поражают биоэнергетические процессы: грамицидин С, например, выключает окислительное фосфорилирование.

Устойчивость микроорганизмов к Антибиотики - важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения больного. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому Антибиотики; в 60-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20-30%. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к Антибиотики мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены Антибиотики С популяционно-генетической точки зрения, этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии данного Антибиотики из арсенала лечебных средств устойчивые формы микробов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются более быстрым темпом.

Промышленное производство Антибиотики ведётся в ферментерах, где продуцирующие Антибиотики микроорганизмы культивируются в стерильных условиях на специальных питательных средах. Большое значение при этом имеет селекция активных штаммов, для чего предварительно используются различные мутагены с целью индукции активных форм. Если исходный штамм продуцента пенициллина, с которым работал Флеминг, образовывал пенициллин в концентрации 10 ЕД/мл, то современные продуценты образуют пенициллин в концентрации 16 000 ЕД/мл. Эти цифры отражают прогресс технологии. Синтезированные микроорганизмами Антибиотики извлекают и подвергают химической очистке. Количественное определение активности Антибиотики проводят микробиологическими (по степени антимикробного действия) и физико-химическими методами.
Антибиотики широко применяют в медицине, сельском хозяйстве и различных отраслях пищевой и микробиологической промышленности.
Г. Ф. Гаузе.

Продуценты, химическая природа и спектр действия важнейших антибиотиков<

Антибиотик	Продуцент<	Химическая природа	Спектр действия
Пенициллин	Penicillium notatum	Гетероциклическое соединение, построенное из сконденсированных тиазолидинового и беталактамного колец C16H18O4N2	Грамположительные бактерии, спирохеты
Цефалоспорин C	Cephalosporium sp.	C16H21O8N3S<	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Гризеофульвин	Penicillium griseofulvum	Кислородсодержащее гетероциклическое соединение C17H17O6C	Грибки<
Стрептомицин	Streptomyces griseus	тил-a-L-глюкозаминидо-b-стрептозиострептидин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, туберкулезная палочка
Неомицин	Streptomyces fradiae	2,6-диаминоглюкозодезоксистрептамино-необиозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Мономицин	Streptomyces circulatus var. monomycini	Глюкозамино-дезоксистрептамин-D-рибозодиамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, простейшие
Канамицин	Streptomyces kanamyceticus	Глюказамино-дезоксистрептамино-канозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, туберкулезная палочка
Гентамицин	Micromonospora perpurea	Гексозамино дезоксистрептамино-гентозамин	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Ристомицин	Proactinomyces fructiferi var. ristomycini	Молекула содержит сахара и новые аминокислоты	Грамположительные бактерии
Линкомицин	Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis	Молекула содержит метил-пропил-пролин и линкозамин	Грамположительные бактерии
Виомицин	Streptomyces fradiae	Полипептид	Туберкулезная палочка
Рифамицин	Streptomyces mediterranei	C39H49NO14<	Грамположительные бактерии, туберкулезная палочка
Циклосерин	Streptomyces orchidaceus	d-4-амино-3-изоксазолидон	Туберкулезная палочка
Тетрациклин	Streptomyces aureofaciens	Полиоксиполикарбонильное гидроароматическое соединение	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Эритромицин	Streptomyces erythreus	Макролид	Грамположительные бактерии
Олеандомицин	Streptomyces antibioticus	Макролид	Грамположительные бактерии
Хлорамфеникол	Streptomyces venezuelae	D-трео-1-(n-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-пропан-1,3-диол	Грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии
Новобиоцин	Streptomyces spheroides	Дериват 4,7-дигидрокси-3-амино-8-метилкумарина	Грамположительные бактерии
Нистатин	Streptomyces noursei	Полиен	Грибки
Леворин	Streptomyces levoris	Полиен	Грибки
Гигромицин В	Streptomyces hygroscopicus	Молекула содержит ароматический, аминоциклитный и гликозидный фрагменты	Грамположительные бактерии, гельминты
Актиномицин	Streptomyces antibioticus	Пептид, содержащий хромофор (феноксазин)	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Оливомицин	Streptomyces olivoreticuli	Молекула содержит хромофор оливин, а также сахара оливомикозу, оливомозу, оливозу и олиозу	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Брунеомицин	Streptomyces albus var. bruneomycini	C24H20O8N4<	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Рубомицин С	Streptomyces coeruleorubidus	Молекула содержит хромофор и аминосахар	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Митомицин С	Streptomyces caespitosus	Молекула содержит азиридин, пирролоиндольное кольцо, аминобензохинон	Грамположительные бактерии, раковые клетки
Тиротрицин	Bacillus brevis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Грамицидин С	Bacillus brevis var. G. B.	Декапептид	Грамположительные и грамотрицательные бактерии
Бацитрацин	Bacillus subtilis	Полипептид	Грамположительные бактерии
Полимиксин	Bacillus polymyxa	Полипептид	Грамположительные и грамотрицательныебактерии
Низин	Streptococcus lactis	Полипептид	Грамположительные бактерии, туберкулезная палочка

  Применение Антибиотики в медицине. В клинике применяют около 40 Антибиотики, не оказывающих вредного действия на организм человека. Для достижения лечебного действия необходимо поддержание в организме так называемых терапевтических концентраций, особенно в очаге инфекции. Повышение концентрации Антибиотики в организме более эффективно, но может осложниться побочными действиями препаратов. При необходимости усилительное действие Антибиотики можно применять несколько Антибиотики (например, стрептомицин с пенициллином), а также эфициллин (при воспалении лёгких) и другие лекарственные средства (гормональные препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания некоторых Антибиотики оказывают токсическое действие, и поэтому их комбинации применять нельзя. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении лёгких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) используют для профилактики ревматических атак. Ряд Антибиотики - стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, а также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин - назначают при лечении туберкулёза. Препараты синтомицинового ряда используют при лечении туляремии и чумы; тетрациклины - для лечения холеры. Для борьбы с носительством патогенных стафилококков применяют лизоцим с экмолином. Полусинтетические пенициллины с широким спектром действия - ампициллин и гетациллин - задерживают рост кишечной, брюшнотифозной и дизентерийной палочек.

Длительное и широкое применение Антибиотики вызывало появление большого количества устойчивых к ним патогенных микроорганизмов. Практически важно возникновение устойчивых микробов одновременно к нескольким Антибиотики - перекрёстная лекарственная устойчивость. Для предупреждения образования устойчивых к Антибиотики форм периодически заменяют широко применяющиеся Антибиотики и никогда не применяют их местно на раневые поверхности. Заболевания, вызванные устойчивыми к Антибиотики стафилококками, лечат полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), а также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко многим Антибиотики, применяют шинкомицин и йозамицин. Кроме устойчивых форм, при применении Антибиотики (чаще всего стрептомицина) могут появляться и так называемые зависимые формы (микроорганизмы, развивающиеся только в присутствии Антибиотики). При нерациональном использовании Антибиотики активизируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к кандидозу. Для профилактики и лечения кандидозов употребляют Антибиотики нистатин и леворин.

В некоторых случаях при лечении Антибиотики развиваются побочные явления. Пенициллин при длительном применении в больших дозах оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, стрептомицин - на слуховой нерв, и т. п. Эти явления ликвидируют уменьшением доз. Сенсибилизация (повышенная чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и способа введения Антибиотики и выражаться в обострении инфекционного процесса (поступление в кровь больших количеств токсинов вследствие массовой гибели возбудителя), в рецидивах заболевания (в результате подавления иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, а также аллергических реакциях (см. Аллергия).

  Получение новых солей Антибиотики позволило преодолеть специфическую токсичность некоторых Антибиотики Например, пантотеновая соль стрептомицина - пантомицин, не отличаясь от стрептомицина терапевтическим действием, хорошо влияет на больных, не переносящих стрептомицина. Значительно менее токсичной, чем стрептомицин, оказалась и аскорбиновокислая соль дигидрострептомицина. Если при применении пенициллинов развивается аллергия, применяют Антибиотики цефалоспорин.

При лечении Антибиотики необходимо одновременно вводить витамины, питание должно быть богато белками, т. к. стрептомицин снижает в организме количество пантотеновой кислоты (витамин B₃), фтивазид и циклосерин - витамина B₆, белковая недостаточность ухудшает результаты лечения.
З. В. Ермольева.

  Применение Антибиотики в животноводстве. Антибиотики применяют для лечения рожи и дизентерии свиней, сибирской язвы, мыта лошадей, пуллороза птиц, актиномикоза, бронхопневмонии, желудочно-кишечных заболеваний молодняка, сепсиса, метритов, вагинитов и многих других болезней. Антибиотики широко применяют также в кормлении с.-х. животных для стимуляции их роста и развития. Для этого обычно используют как чистые Антибиотики, так и так называемые кормовые препараты - неочищенные продукты ферментации различных актиномицетов, бактерий и плесеней. Они содержат, помимо Антибиотики, витамины, аминокислоты и другие продукты микробиологического синтеза и оказывают комплексное благоприятное влияние на рост, обмен веществ, плодовитость животных, их устойчивость к неблагоприятным воздействиям и различным инфекциям. Применение Антибиотики (преимущественно в малых дозах) в кормлении молодняка (в основном свиней и птиц) сокращает сроки откорма, увеличивает привес, а у кур - яйценоскость.

Применение Антибиотики в растениеводстве. Антибиотики проникают в растения через корни и листья и распространяются по тканям, значительно повышая устойчивость растений к грибным и бактериальным болезням. В определённой концентрации Антибиотики способны увеличивать всхожесть семян, ускорять развитие растения, стимулировать корнеобразование. Способы применения Антибиотики: обработка семян, опрыскивание растений, введение в стволы деревьев. Против таких болезней, как ожог яблонь, груш, вишен, бактериальной рябухи табака, чёрной ножки картофеля, применяют стрептомицин, террамицин, против грибных болезней - гризеофульвин и др.

Лит.: Гаузе Г. Ф., Лекции по антибиотикам, 3 изд., М., 1958; его же. Пути изыскания новых антибиотиков, М., 1961; Красильников Н. Антибиотики, Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958; Шемякин М. М. [и др.], Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1-2, М., 1961; Применение антибиотиков в растениеводстве. Труды I Всесоюзной конференции по изучению и применению антибиотиков в растениеводстве, Ереван, 1961; Леонов Н. И., Скрябин Г. К., Солнцев К. М., Антибиотики в животноводстве, М., 1962; Сазыкин Ю. О., Биохимические основы действия антибиотиков на микробную клетку, М., 1965; Ермольева З. В., Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды, М., 1965; Планельес Х. Х., Харитонова Антибиотики М., Побочные явления при антибиотикотерапии, бактериальных инфекций, [2 изд.], М., 1965; Korzybski Т., Kowszyk-Gindifer Z., Kurylowicz W., Antibiotics, v. 1-2, Oxf.-Warsz., 1967.